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尹玉新教授团队揭示肿瘤免疫逃逸新机制

     2020113日,北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授团队在国际免疫学领域顶级期刊Nature ImmunologyIF=23.53)在线发表了题为“磷酸酶PAC1作为T淋巴细胞负调控因子抑制宿主抗肿瘤免疫”(ThephosphatasePAC1acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity)的研究论文,首次报道PAC1作为免疫系统负调控因子,特异性抑制T淋巴细胞免疫应答,促进肿瘤免疫逃逸。

 

ROS-EGR1-PAC1信号通路参与诱导T淋巴细胞功能耗竭

恶性肿瘤发展和转移是与机体免疫系统相互博弈的结果。肿瘤细胞可以通过诱导T淋巴细胞功能耗竭,从而逃辟免疫细胞的攻击。因此,探索肿瘤影响T淋巴细胞功能的机制,明确T淋巴细胞在肿瘤微环境中缘何发生功能耗竭,对鉴定肿瘤免疫新靶点,研发有效的肿瘤治疗新策略有重要意义。

尹玉新团队前期研究证明PAC1是淋巴系统特异性磷酸酶,参与调控T细胞功能。本次研究发现肿瘤微环境累积的高水平ROS激活转录因子EGR1,促进PAC1在耗竭性T细胞中高水平表达。研究显示,PAC1可有效促进耗竭性T细胞的形成,降低T细胞的肿瘤杀伤功能,诱导肿瘤免疫逃逸,促进肿瘤生长和转移。在机制方面,PAC1通过招募核小体重构和去乙酰化(NuRD)复合体,重塑T细胞的染色质开放性,影响下游效应性基因的表达。

综上所述,PAC1作为重要的T淋巴细胞功能抑制因子,可以降低宿主免疫监视功能,促进肿瘤免疫逃逸。而抑制PAC1通路,可以激活T淋巴细胞的防御功能。因此,该研究为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。

北京大学基础医学院的副研究员吕丹和博士后刘亮为该论文的共同第一作者,北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该项研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金、北京大学医学部青年学者培养基金等资金的支持。

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(基础医学院科研办)

作者简介

尹玉新,北京大学讲席教授,博士生导师,北大-清华生命科学联合中心资深研究员,中组部“千人计划”国家特聘专家。毕业于美国北卡罗莱纳大学,获分子生物学和遗传学博士学位,现任北京大学系统生物医学研究所所长,中国病理生理学会系统生物医学专业委员会主任委员。

主要研究方向:肿瘤发生机理。2008年回国以来,主持了国家基础研究重大项目(973)、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重大项目、国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控专项等多项国家及部委级课题,取得了一系列重要成果,文章发表于Nature ImmunologyCell MetabolismCell ResearchBloodNature CommunicationsPNAS等国际权威期刊。目前正深入研究肿瘤微环境和肿瘤发生机制,并开发新型肿瘤靶向和肿瘤免疫相关药物,以抑制肿瘤生长,改善肿瘤免疫治疗。

 

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